腰痛是一种临床常见症状，以腰部一侧或两侧疼痛为主，常可放射到腿部。目前全球腰痛患病人数已超过6亿，它已成为世界健康寿命损失的主要原因。大约40%的腰痛病例可归因于椎间盘退变，目前尚缺乏阻止甚至逆转其退变的有效方法，因此深入探索椎间盘退变的关键调控机制，具有重要的临床意义和社会价值。
近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科杨操教授团队于《Journal of Clinical Investigation》发表了题为“Disassembly of the TRIM56-ATR complex promotes cytoDNA/cGAS/STING axis-dependent intervertebral disc inflammatory degeneration”的论文。该研究揭示了髓核细胞衰老是介导椎间盘退变的重要病理过程，鉴定了衰老髓核细胞炎性表型转变的关键调控分子，并基于“髓核细胞内源性分子紊乱”的退变机制，设计了靶向性工程化细胞外囊泡干预策略。
该研究团队整合临床标本、细胞实验及动物模型，通过多组学测序技术发现，髓核细胞基因组DNA损伤及衰老表型转变是启动椎间盘退变的重要病理过程。胞浆内损伤性核基因组DNA（Cytosolic DNA，cytoDNA）作为衰老髓核细胞内源性炎性信使，其过度积累激活cGAS-STING轴，并触发p65启动炎性转录重塑，以维持衰老髓核细胞的炎性表型。ATR（Ataxia-telangiectasia-mutated and Rad3-related protein）是调节基因组稳态的关键蛋白，ATR的缺乏破坏基因组完整性，并通过cytoDNA-cGAS-STING轴依赖途径促进髓核细胞的炎性衰老。利用蛋白质组学技术，研究团队鉴定出E3泛素连接酶TRIM56是调控ATR的潜在伴侣分子；TRIM56的胞质转位隔绝了TRIM56与ATR的空间物理接触，限制了TRIM56-ATR复合物的组装，干扰了TRIM56对ATR稳定性的调控效应。
与此同时，伴随着USP5和TRIM25酶活性的释放，ATR由K63型泛素化修饰转变为K48型泛素化修饰，促进泛素蛋白酶体依赖的ATR蛋白水解，最终导致髓核细胞衰老和椎间盘退变。基于“ATR匮乏”引发的一系列分子紊乱，研究团队设计了靶向性工程化细胞外囊泡，以弥补衰老髓核细胞内ATR的缺乏，可显著减轻大鼠椎间盘退变模型中髓核细胞的衰老，及延缓损伤所致的大鼠尾椎间盘的退变进程。
该研究揭示了髓核细胞衰老是参与椎间盘退变的重要病理过程，阐明了ATR的泛素化修饰及cGAS-STING轴介导的cytoDNA感知在椎间盘退变进展中的关键机制，为缓解椎间盘退变提供了新的靶点和潜在治疗方法。相关研究成果得到了国家自然科学基金委的资助成果展示，并被《Nature Reviews Rheumatology》进行“Research Highlight”，评价“Targeting NP cell senescence in IVDD”为改善椎间盘退变的预后提供了潜在的治疗靶点。
华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科杨操教授、赵康成博士及王琨博士为本文共同通讯作者，华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科张伟锋博士、李高才博士及周星宇博士为本文共同第一作者。研究成果得到了国家自然科学基金项目（批准号：82002366、82130072、82072505、81902259）等课题项目的资助。
作者简介
杨操
二级教授，主任医师，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科主任兼脊柱外科主任，美国哈佛大学博士后，美国斯坦福大学访问助理教授。国家重点研发计划首席科学家，国家自然科学基金重点项目负责人，教育部新世纪优秀人才，湖北省有突出贡献的中青年专家。
担任中国医师协会神经修复学专业委员会常委，中国骨科菁英会脊柱专业当值主席，SICOT中国部脊柱外科专业委员会副主任委员，中国医促会脊柱侧凸研究分会副主任委员，中国健康促进基金会脊柱畸形专项基金专家委员会副主任委员，中国研究型医院学会脊柱外科专业委员会脊柱畸形学组副组长。
杨操主任在脊柱外科领域有较深造诣，带领的协和骨科医院脊柱外科团队近年来在脊柱畸形、颈椎外科、脊柱肿瘤以及脊柱微创领域开展了卓有成效的工作，尤其在脊柱畸形领域，开展的复杂严重的脊柱畸形的矫治处于国际先进水平。杨操主任近年来带领团队在椎间盘退变机制及再生修复、干细胞、骨修复材料等领域开展了大量的研究工作，主持国家重点研发计划项目1项，主持国家自然科学基金项目6项，其中重点项目1项。以通讯作者在Nature Communications、Materials Today、Advanced Materials、Journal of Clinical Investigation、Science Advances、ACS Nano等国际顶级期刊发表SCI论文100余篇，授权专利30余项。以第一完成人获得教育部科技进步二等奖1项。
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