基础研究|骨再生及相关疾病治疗的关键临床难题

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基础研究|骨再生及相关疾病治疗的关键临床难题

来源:骨科在线 编号 : #136515#
2020-04-24
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本次分享来自COA2019骨科基础青年研究奖一等奖获得者张宏博。张宏博本科毕业于复旦大学,毕业后在芬兰赫尔辛基大学取得硕士和博士学位,并在哈佛大学David A. Weitz课题组攻读博士后,目前是上海市伤骨科研究所特聘研究员。

师从美国科学院,工程院,艺术与科学学院三院院士,中国工程院外籍院士David A. Weitz 教授。在微流体及纳米医学,纳米靶向,纳米诊断,生物制药等领域取得了一系列的创新性成果。拥有丰富的多学科(生物制药,细胞及分子生物学,化学,物理,工程交叉的科研背景,掌握国际水准的前沿技术。

近5年发表SCI论文超过80篇,包括影响因子25分以上文章8篇,10分以上文章37篇, 文章总影响因子超过800。以第一负责人主持16个大型项目,总资金超过2000万人民币。促成中国和芬兰组建了转化医用材料国际联合实验室,并在一年半时间内合作发表8篇影响因子超过10的文章。

张宏博主要基于先进组织工程材料及纳米医学材料,从事骨和关节病损的研究,针对性的解决骨再生及相关疾病治疗的关键临床难题。其研究领域主要分为如下几个部分:

(1)制备有血管化功能的先进组织工程材料修复大面积骨缺损。

骨修复重建过程被认为具有多阶段的生物级联反应,骨损伤后,有效血供的再恢复,对维持并保证骨塑建/骨改建过程有序进行至关重要;并且,不同患者的骨缺损断面各不相同。因此,我们通过3D打印的方法设计了骨修复支架,并在支架表面负载血管化药物去铁胺(DFO)。

体内外研究表明,支架可以兼顾血管化和骨诱导活性,实现了3D打印支架能够模拟并促进生理状态下骨修复重建过程中血管化的关键步骤,为功能化3D打印支架的构建提供了新的思路和转化前景。

(2)利用天然高分子水凝胶植入干细胞,并利用纳米材料实现体内干细胞成像。

生物材料基质可以保护干细胞在微环境中保持多能性和生物学功能,而且可以通过接枝生长因子等来诱导干细胞分化,但是这种常规的方法经常会造成干细胞的过度或异化分化,极大的限制了干细胞治疗的应用。

针对这个难题,我们制备了可控机械强度的水凝胶,并通过调节凝胶的机械强度来诱导干细胞。体内外实验证明,特定柔软度的水凝胶可以很好的维持干细胞的干性标志物表达及其生物学功能,并可以诱导干细胞分化,促进血管形成,修复软组织损伤;而且,通过物理方式诱导干细胞分化,可以避免干细胞异质性分化。该项目有很好的临床转化前景并对未来的干细胞治疗有很好的指导意义。

干细胞疗法不但可以用于皮肤修复,也对体内脏器的修复有巨大潜力,例如在心肌再生和重构心肌细胞方面。而干细胞植入体内后的调节和示踪是目前面临的临床难题。我们采用了介孔二氧化硅(MSN)负载CoPP,充当光声成像造影剂,并实现了干细胞标记和小鼠心脏内干细胞示踪。并通过负载Wnt3a蛋白,有效的保护了干细胞的活性氧损伤。这项技术有潜力推进干细胞疗法的临床转化。

(3)制备超润滑纳米材料,实现关节腔内的靶向给药。

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种不可逆转的退行性病变,也是一种与润滑反应有关的关节疾病,并伴随着炎症反应。目前临床上通过注射玻璃酸等关节滑液来缓解症状,但关节滑液疗效一般而且持续时间很短。

针对这个情况,我们设计了可以负载抗炎药物的超润滑纳米粒子。该超润滑颗粒可以实现关节腔内局部药物递送并长效提高关节面润滑能力,缓解关节面的摩擦损伤。有潜力成为临床上非手术骨关节炎的治疗的新方案。

(4)通过纳米医学靶向治疗肿瘤。

肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs)是导致肿瘤复发、转移和耐药的主要原因,发展靶向CSCs的策略是肿瘤临床治疗最有效的策略之一。

为了实现肿瘤干细胞的靶向,我们将多孔硅纳米粒与肿瘤细胞体外孵育,构建了一种肿瘤细胞外排的外泌体仿生多孔硅纳米粒(E-PSiNPs)用于CSCs的靶向给药。

体内外实验证明,E-PSiNPs具有良好的普通肿瘤细胞和CSCs靶向性,且来源于一种肿瘤细胞的E-PSiNPs负载抗肿瘤药物阿霉素后(DOX@E-PSiNPs),表现出对其他不同普通肿瘤细胞和CSCs的交叉摄取与有效杀伤效果,解决了靶向不同CSCs需要偶联不同靶向分子的问题。

另外,DOX@E-PSiNPs具有良好的肿瘤组织靶向性、肿瘤血管渗出并穿透至肿瘤深部能力,在肝癌皮下瘤、原位乳腺癌和黑色素瘤肺转移等多种肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤和杀伤CSCs的能力。该研究为肿瘤细胞来源的外泌体仿生纳米药物用于肿瘤治疗提供了新思路。

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