NSAID――心血管安全性新证据

    非类固醇类抗炎药(NSAID)通过抑制环氧合酶(COX)减少前列腺素生成而发挥抗炎和镇痛作用,然而多年来其引起的胃肠道损伤一直困扰着人们,为此具有卓越胃肠道安全性的选择性COX-2抑制剂应运而生。但2004年罗非昔布(万络)因心血管安全性问题撤市,再次引发了对NSAID心血管安全性的关注。那么选择性COX-2抑制剂塞来昔布的心血管安全性如何?选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAID在心血管安全性方面孰优孰劣?这些都成为医学界争论良久的话题。
    随着争论的深入,NSAID的心血管安全性逐渐明朗。2005年2月,美国FDA举行听证会,认为基于化学结构的不同,塞来昔布的心血管安全性显著优于罗非昔布。近年来陆续发布的研究结果显示,塞来昔布在心血管安全性方面表现优秀,甚至比部分非选择性NSAID更好,这些结论正获得越来越多研究结果的支持。     

一、2007年临床新证据 
    　不久前,《美国心脏病学杂志》上以“塞来昔布患者出现心血管事件的风险:临床随机试验荟萃分析”为题,发表了一项重要研究结果。参与该研究的人员包括多位美国著名心脏病学、神经学和病理统计学专家。(William B. White, et al. Am J Cardiol 2007,99:91-98) 
     这项研究是迄今为止有关COX-2抑制剂最大规模的荟萃分析,共纳入了39项骨性关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎、腰背痛和阿尔茨海默病研究中的41077例患者,其中塞来昔布组23030例(剂量200~800 mg/d),安慰剂或非选择性NSAID组18047例(表1)。纳入的研究均对基线人口统计学资料,包括年龄、具有潜在心血管危险因素的患者比例及小剂量阿司匹林的使用情况进行了详细记录,各药物治疗组患者的基线特征相似。各项研究的药物治疗时间为2周至1年。
     该荟萃分析采用抗血小板试验者协作组(APTC)定义的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心源性死亡为终点,分析了接受塞来昔布、安慰剂或非选择性NSAID治疗患者的心血管事件发生率。
    结果显示,安慰剂对照研究中,7462例塞来昔布治疗组患者发生APTC事件18项,发生率为1.42/100例患者-年,4057例安慰剂治疗组患者APTC事件7项,发生率为1.20/100例患者―年,两组心血管事件发生率无显著差异(图1)。在非选择性NSAID对照研究中,19773例塞来昔布治疗组患者发生APTC事件54项,发生率为0.96/100例患者―年,13990例非选择性NSAID治疗组患者APTC事件49项,发生率为1.12/100例患者―年,两组心血管事件发生率无显著差异(图2)。此外,在200~800 mg/d的剂量范围内,各剂量塞来昔布组的APTC事件发生率与安慰剂或非选择性NSAID相比也均无显著差异(图3)。 
     研究者指出,在长达1年的治疗期间,塞来昔布与安慰剂相比,不会增加心血管事件发生风险;与非选择性NSAID 相比,心血管事件发生风险相似。 
    　该项荟萃分析得出的结果是对塞来昔布心血管安全性的再次肯定,也支持了2006发表在JAMA上的另外一项荟萃分析结论。     

 二、既往的荟萃分析 
     2006年JAMA的荟萃分析纳入了针对非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂的23项研究,对塞来昔布、罗非昔布、萘普生、布洛芬、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸的心血管安全性进行了分析。结果表明,塞来昔布与罗非昔布相比,罗非昔布心血管事件危险显著增加(RR=1.34, 95％CI:1.14~1.56),与未用药组相比,塞来昔布并不增加心血管事件危险。而部分非选择性NSAID(如美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸)与未用药组相比, 心血管事件风险均增加或显著增加,这也表明塞来昔布与非选择性NSAID相比,心血管安全性相似,甚至更优(图4)。(Patricia McGettigan, et al. JAMA. 2006,296:1633-1644)      

三、基于循证,问题渐明 
    在罗非昔布引发了NSAID心血管安全性问题后,首先引起了对同属选择性COX-2抑制剂塞来昔布安全性问题的关注。但很快就有研究证实了塞来昔布的心血管安全性。而陆续进行的多项研究也支持“塞来昔布心血管安全性不逊于非选择性NSAID,甚至可能更优”的结论。
    正是基于包括上述研究在内的多项可信结论,多国药监部门相继出台了一系列新措施,对非选择性NSAID的心血管事件发生风险提出了警示。 
    2006年9月FDA提出警告:布洛芬可能降低小剂量阿司匹林(81 mg/d)的抗血小板作用,减弱其在心脏保护和预防卒中方面的作用。该警告还明确指出,对于高危人群,医生应处方对小剂量阿司匹林抗血小板效应没有影响的镇痛药。随后,英国药品和健康产品管理局又于同年10月发布信息:大剂量<